عمده فعالیت‌های خسرو شکیبایی در سینما بود و او تقریبا در ۴۰ فیلم سینمایی بازی کرد. مرحوم شکیبایی بازیگری در عرصه سینما را به صورت حرفه‌ای از سال ۱۳۶۱ با بازی در فیلم «خط قرمز» مسعود کیمیایی شروع کرد.

حمید هامون در فیلم «هامون» ساخته داریوش مهرجویی از ماندگارترین نقش‌های اوست. «خواهران غریب»، «کیمیا»، «پری»، «اتوبوس شب»، «شب»، «سالاد فصل» و سریال «خانه سبز» از جمله آثاری هستند که شکیبایی در آنها بازی کرده است. این بازیگر توانا سال ۱۳۸۷ در ۶۴ سالگی در تهران از دنیا رفت.